av Ann-Cathrin Engwall, PhD, immunolog, virolog

Den 10:e maj i år larmade FHM om flera fall av akut leverinflammation (hepatit) som upptäckts hos små barn. Nio barn har insjuknat i Sverige under perioden november 2021 till april 2022 och fallen är utspridda över landet¹. Liknande fall har rapporterats från flera andra europeiska länder men även i USA och Japan har barn drabbats. Att barn insjuknar i hepatit utan känd orsak på det här sättet är mycket ovanligt.

Storbritannien är det land där flest barn har drabbats av akut hepatit och där man först uppmärksammade fenomenet. Till och med den 16 maj 2022 hade man identifierat 197 fall och 11 av dessa har till följd av hepatiten blivit tvungna att genomgå levertransplantation². En majoritet av de drabbade barnen är mellan 2 och 5 år gamla enligt de brittiska myndigheterna och ovaccinerade². Man har inte kunnat identifiera något av de vanliga virusen som brukar orsaka hepatit som skulle kunna förklara sjukdomen, men däremot har cirka 70 procent av de drabbade testats positivt som bärare av adenovirus. Förloppet har startat med magtarmproblem som magont, illamående och diarré och hepatiten har kommit senare.

Hypotesen hos den brittiska smittskyddsmyndigheten är att hepatiten kan ha orsakats av en adenovirusinfektion. Enligt informationen från myndigheten har man i Storbritannien nyligen haft en signifikant ökning av adenovirusinfektioner hos yngre barn. Adenovirusinfektioner orsakar normalt sett inte hepatit hos helt friska barn vilket indikerar att det sannolikt handlar om en helt ny typ av adenovirus som har introducerats i den mänskliga populationen. Man har initialt hittat vissa sekvenslikheter till ett humant adenovirus, 41F, som brukar orsaka magtarminfektioner, då man sekvenserat delar av virus, men utredningen pågår fortfarande om virusets ursprung².

Adenovirus är DNA-virus som förökar sig i cellkärnan inne i värdcellen genom att påverka cellens DNA och utnyttja den infekterade värdcellens eget system för att uttrycka sina virusproteiner. Arvsanlaget omsluts av ett ikosaederskal (kapsid) och det är ett så kallat naket virus. Det innebär att det saknar ett virushölje bestående av huvudsakligen fosfolipider som avknoppats från värdcellens cellmembran när viruset lämnar värdcellen. Nakna virus är betydligt mer stabila och kan klara av tuffare miljöer än virus med hölje. Eftersom det är ett DNA-virus så muterar det inte heller så snabbt som ett RNA-virus. Det beror dels på att DNA har två strängar som måste passa ihop för att virus skall kunna sättas samman, dels på att adenovirus utnyttjar värdcellens egna enzymer för att föröka sig och som innebär att eventuella sekvensfel detekteras och repareras genom en enzymatisk korrekturläsning. När virusmängden blir tillräckligt stor så dödas cellen och går sönder, viruspartiklarna släpps då ut och kan infektera nya celler.

Frågan som man måste ställa sig i fallet med adenovirusgenererad hepatit hos barn är vilka faktorer och händelser som inträffat relativt nyligen som utmärker Storbritannien gentemot andra länder. Min tanke går osökt till adenovirusvektorvaccinerna där virusvektorn valts ut just på grund av att det finns låg immunitet i den mänskliga populationen sedan tidigare. Orsaken till detta är att pre-vaccinerna annars inte fungerar som tänkt eftersom de riskerar att stoppas av individens immunsvar från att leverera sitt DNA-innehåll in i celler som skall producera själva vaccinet. En relativt stor andel av befolkningen i Storbritannien har fått Vaxzevria som är ett adenovirusvektorvaccin från AstraZeneca som utvecklats av Jennerinstitutet i Oxford³. Ursprunget till adenovirusvektorn är ett adenovirus som har renats fram ur avföring från schimpansungar⁴. Det tillhör typ E av adenovirus som är ovanligt förekommande hos människor då det bara finns en känd mänsklig variant, HAdV-E4 (humant adenovirus typ 4). Viruset har sedan manipulerats och delar har eliminerats så att det inte kan replikera det vill säga föröka sig och förberetts för att man skall kunna sätta in andra gener som kan uttrycka proteiner vilka kommer utgöra själva vaccinet. I Vaxzevria har man satt in en DNA-sekvens som i huvudsak motsvarar anlaget för spikproteinet från det ursprungliga SARS-CoV-2 viruset från Wuhan, vars DNA-sekvens publicerades tidigt under 2020⁵.

Ett virus som är modifierat för att inte kunna föröka sig i mänskliga celler kan väl inte smitta andra och orsaka allvarliga infektioner? Det stämmer naturligtvis men det man inte tar med i riskkalkylen är att adenovirus har en mycket uttalad förmåga att rekombinera med andra liknande virus och reparera sig själva. Denna överlevnadsmekanism hos adenovirus beskrevs redan 1971 av Yamamoto and Shimojo⁶ och kallas för multiplicitetsreaktivering (MR). Det är en process genom vilken två eller flera skadade adenovirusgenom kan interagera med varandra i den infekterade cellen för att bilda ett nytt livskraftigt virusgenom. Mekanismen beskrivs som en slags tidig variant av en reproduktiv (sexuell) process som kan förekomma hos mikroorganismer⁷. Ungefär 20 procent av vuxna och 50 procent av dagisbarn i Sverige är latent infekterade av adenovirus, det vill säga de har adenovirus i vissa av sina celler vilande i cellkärnan⁸. Individer med nedsatt immunförsvar bär också mycket ofta på adenovirus.

När man exponerar att stort antal individer med adenovirusvektorvacciner så kommer följaktligen en andel av de vaccinerade individerna bära på ett annat adenovirus. Om adenovirusvektorn tar sig in i en cell där det redan finns ett annat närbesläktat latent adenovirus så finns det en uppenbar risk att de båda kan rekombinera och skapa en helt ny livskraftig virusvariant som kan replikera, föröka sig och sprida sig vidare. ME-mekanismen är ju en form av aktiv genetisk utbytesmekanism som ökar chansen för ett virus att reparera eventuella fel och virusvektorn är ju i grunden ett muterat adenovirus.⁶ Har ett eventuellt nytt virus delar från schimpansvirusvektorn som inte förekommit tidigare hos människor så skulle det kunna bli mer patogent. Det kan därmed orsaka värre infektioner och i värsta fall infektera leverceller som attackeras av T-mördarceller med efterföljande leverskada och inflammation (hepatit). Virusvektorn har dessutom skapats från ett virus som renats fram ur schimpansavföring vilket skulle kunna betyda att denna virusvariant tenderar att just rekombineras med andra adenovirus med liknande egenskaper, som också kan infektera magtarmkanalen och ge symtom i likhet med dem som drabbat barnen.

Anledningen till att det är små barn som främst kan drabbas av en så svår adenovirusinfektion att det leder till leverinfektion och hepatit är sannolikt att de ännu inte hunnit bygga upp sin immunitet mot adenovirus eftersom de inte har infekterats tidigare. Barn drabbas oftare av infektioner generellt och genom att man i Storbritannien stängt ner samhället för att motverka smittspridning av coronavirus, så kallad lockdown, under en längre tid så ökar mottagligheten och risken för att allvarliga infektioner kan drabba framför allt små barn. Det innebär att nya infektioner kan spridas extra snabbt i en befolkning som isolerat sig, eftersom det finns en immunitetsskuld i befolkningen när individerna inte uppdaterat sitt immunologiska minne kontinuerligt genom att de inte utsatt sig för så många infektioner, framför allt asymtomatiska, under en relativt lång tid samtidigt som virusutvecklingen fortsatt att pågå. Balansen mellan flockimmunitet och virusutveckling rubbas kraftigt och skulden blir extra stor hos barn eftersom man normalt bygger upp sitt immunologiska minne väsentligt under barnaåren. Spädbarn som ammas delar sitt immunologiska skydd med sin mamma (amma) vilket minskar infektionsrisken något. De vuxna som har fått Vaxzevria eller ett annat liknande adenovirusvaccin har i de flesta fall även genererat ett immunologiskt minne mot schimpansvirusvektorn och kommer inte vara lika mottagliga för en infektion med ett besläktat reaktiverat adenovirus.

Vissa har hävdat att det är covid-19 som ligger bakom hepatiten hos barn eftersom en andel av barnen har testats positivt för SARS-CoV-2, men dessa uppgår till endast cirka 15 procent ². Så även om alla är ovaccinerade är denna teori inte så sannolik. Viruset har infekterat mängder med individer under mer än två år och det är först nu som hepatitfallen dyker upp.

Andra hävdar att det är mRNA-vaccinerna som orsakat hepatiten hos små barn. Det är mycket sannolikt att mRNA-vacciner kan ta sig in i leverceller då de är inbäddade i cellmembranliknande fettbubblor (liposomer) som kan smälta ihop med cellmembraner och leverera in spikeprotein-mallen i cellens cytoplasma, där proteinsyntesen och därmed själva vaccinproduktionen sker. Fett transporteras till och bryts ner i levern och man har sett att liposomerna (som till stor del består av fetter) ansamlas i levern i djurstudier ⁹. Det betyder att levern kan attackeras av immunförsvaret efter vaccinationen med mRNA-vaccin, bli skadad och inflammerad (hepatit), vilket har förekommit¹⁰. För att drabbas av den typen av hepatit måste man dock vara behandlad med mRNA-vaccin vilket en majoritet av de drabbade barnen inte är. Jag bedömer därför denna hypotes som mindre sannolik.

Det är troligen relativt få av de som har smittats av det nya adenoviruset som drabbas av hepatit så smittan kan ha varit utbredd en längre tid innan de allvarliga fallen började dyka upp. Hepatitfallen är troligen bara toppen på ett isberg av alla som i själva verket blivit infekterade och där majoriteten inte fått så allvarliga komplikationer. Adenovirusinfektionen kan ha spridits vidare från Storbritannien till andra länder men oberoende adenovirusrekombinationer kan naturligtvis också ha uppstått på andra håll i världen där man använt adenovirusvektorvacciner.

Att massvaccinationen med adenovirusvektorvaccin kan ligga bakom uppkomsten av en ny typ av adenovirus som sprids i populationen och orsakar hepatit hos små barn är enligt min bedömning det som är den mest sannolika och logiska hypotesen, med tanke på virusets reproduktiva rekombinationsmekanism (MR), och den stämmer överens med de fakta som finns att tillgå offentligt.

Jag skulle gärna se fullständiga sekvenseringar av hela adenovirusgenom hos de som har drabbats av hepatit och hos de som testat positivt för adenovirus för att kunna verifiera denna hypotes eller avfärda den. När svår sjukdom drabbar små ovaccinerade barn som kan utveckla en så allvarlig form av hepatit där några av barnen måste genomgå levertransplantation eller i värsta fall avlider av leverskadorna, så kan det vara ett exempel på att vaccineringen en individ genomgår med ett adenovirusvektorvaccin faktiskt skulle kunna innebära mycket negativa och långtgående konsekvenser för andra individer. Att man dessutom har försökt stoppa smittspridning genom nedstängning av samhället genom lockdown har sannolikt förvärrat situationen eftersom man därigenom har upparbetat en immunologisk skuld på populationsnivå som nu måste betalas för att uppnå balans. Adenovirusvektorers förmåga att kunna reparera sig själva genom rekombination med andra besläktade virus och bli både funktionella och patogena är en faktor som måste tas i beaktande när man vaccinerar ett så stort antal individer.

REFERENSER

1. Misstänkta fall av hepatit med okänd orsak rapporterade i Sverige — Folkhälsomyndigheten (folkhalsomyndigheten.se)
2. https://www.gov.uk/government/news/increase-in-hepatitis-liver-inflammation-cases-in-children-under-investigation
3. Folegatti, Pedro M et al. “Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial.” Lancet (London, England) vol. 396,10249 (2020): 467-478. doi:10.1016/S0140-6736(20)31604-4.
4. Morris, Susan J et al. “Simian adenoviruses as vaccine vectors.” Future virology vol. 11,9 (2016): 649-659. doi:10.2217/fvl-2016-0070
5. Zhu, Na et al. “A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019.” The New England journal of medicine vol. 382,8 (2020): 727-733. doi:10.1056/NEJMoa2001017
6. Yamamoto H, Shimojo H ”Multiplicity reactivation of human adenovirus type 12 and simian virus 40 irradiated by ultraviolet light.” Virology. 45,2 (1971): 529–31. doi:10.1016/0042-6822(71): 90355-2. PMID 4328814.
7. Michod, Richard E et al. “Adaptive value of sex in microbial pathogens”, Infection, Genetics and Evolution, vol. 8,3 (2008): 267-285. ISSN 1567-1348, https://doi.org/10.1016/j.meegid.2008.01.002. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S156713480800004X)
8. Långvariga adenovirusinfektioner ett hot mot patienter med försvagat immunförsvar och cancer | Cancerfonden
9. Comirnaty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine (nucleoside-modified) (europa.eu)
10. McShane, Cathy et al. “The mRNA COVID-19 vaccine – A rare trigger of autoimmune hepatitis?.” Journal of hepatology vol. 75,5 (2021): 1252-1254. doi:10.1016/j.jhep.2021.06.044